摘要：肝臟缺血再灌注損傷是臨床肝膽外科手術(shù)常見(jiàn)重要的并發(fā)癥。其缺血及再灌注過(guò)程均可引起立早基因早期反應(yīng)蛋白-1、c-Jun、c-Fos表達(dá)上調(diào)，急性期調(diào)控肝組織細(xì)胞炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能異常和器官功能障礙；恢復(fù)期調(diào)控肝組織再生重建；還作用于肝臟能量代謝，對(duì)患者的生存預(yù)后產(chǎn)生重要影響。立早基因是一類(lèi)受到刺激后可以被快速而短暫地誘導(dǎo)的基因，且其激活不需要任何新蛋白的合成，目前為止，已在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)100多種立早基因。深入了解肝臟缺血再灌注立早基因表達(dá)及其調(diào)控過(guò)程可為改善肝缺血再灌注損傷及損傷后肝恢復(fù)提供新方向。本文對(duì)肝臟缺血再灌注立早基因表達(dá)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞：肝缺血再灌注 早期反應(yīng)蛋白-1 c-Fos c-Jun
缺血再灌注（ischemia reperfusion,IR）損傷是一種隨著血及氧流量的重新建立而加重缺血或缺氧器官細(xì)胞損傷的現(xiàn)象[1]。肝臟IR損傷是世界范圍內(nèi)肝臟疾病的首要關(guān)注問(wèn)題，與失血性休克、肝切除和肝移植等有關(guān)[2]。許多研究表明，肝臟IR損傷與立早基因（immediate early genes,IEGs）的表達(dá)存在關(guān)聯(lián)[1,3-4]。IEGs是一類(lèi)含有亮氨酸拉鏈，在受到多種化學(xué)和物理的細(xì)胞外刺激（包括IR損傷）時(shí)表達(dá)的基因，IEGs編碼轉(zhuǎn)錄因子，作為早期細(xì)胞質(zhì)事件的核偶聯(lián)器，調(diào)節(jié)損傷后細(xì)胞反應(yīng)基因的表達(dá)，是基因-蛋白質(zhì)相互作用的第一步[3]。IEGs不僅在機(jī)體受到刺激時(shí)即時(shí)表達(dá)，還對(duì)損傷后恢復(fù)、生長(zhǎng)反應(yīng)、癌癥形成等起著重要作用[3]。肝臟IR過(guò)程IEGs早期反應(yīng)蛋白-1(early growth response-1,Egr-1）、c-Jun、c-Fos的表達(dá)增加，急性期調(diào)控下游基因表達(dá)，引發(fā)級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟炎癥損傷；恢復(fù)期誘導(dǎo)肝臟再生重建。除此之外，IEGs還可調(diào)節(jié)肝能量代謝。本文就IEGs對(duì)肝臟IR損傷調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1 Egr-1基因?qū)Ω闻KIR的調(diào)節(jié)作用
Egr-1也被稱(chēng)為NGFI-A、Krox-24、Zif268、TIS8和ZENK，是一種含鋅指結(jié)構(gòu)的IEGs[5]。Egr-1基因于1980年發(fā)現(xiàn)在血清刺激的靜止期小鼠成纖維細(xì)胞中，其對(duì)多種刺激表達(dá)：細(xì)胞分裂素、發(fā)育和分化的過(guò)程、組織或輻射損傷、神經(jīng)元信號(hào)，是機(jī)體對(duì)缺血應(yīng)激反應(yīng)的“主調(diào)節(jié)因子”[5-6]。大鼠肝IR模型中，缺血和再灌注早期肝組織Egr-1mRNA及Egr-1蛋白的表達(dá)均明顯增加；Egr-1蛋白與DNA結(jié)合活性升高[7]。在小尺寸大鼠肝移植模型中再灌注后的前24 h內(nèi)可發(fā)現(xiàn)Egr-1基因早期、過(guò)度表達(dá)[4]。
1.1 肝臟IR過(guò)程Egr-1基因的表達(dá)機(jī)制
肝臟受到IR損傷時(shí)，Egr-1基因在多種刺激下迅速而瞬時(shí)地表達(dá)，其能被多種細(xì)胞外激動(dòng)劑[如低氧、生長(zhǎng)因子、炎癥因子、活性氧化物、鈣離子、脂多糖（lipopolysaccharides,LPS）等]和環(huán)境應(yīng)激（如缺氧、流體剪切應(yīng)力和血管損傷等）激活[3,8]。過(guò)氧化氫（hy drogen peroxide,H2O2）在血管平滑肌細(xì)胞中會(huì)上調(diào)Egr-1的表達(dá)，促進(jìn)損傷后血管重建[8]。在大多數(shù)巨噬細(xì)胞中，LPS作為機(jī)體的一種內(nèi)毒素，其刺激Egr-1上調(diào)是完全激活TNF-α表達(dá)的必要條件[9]。
小尺寸肝移植模型由于肝血流量相對(duì)較大，流入小移植物會(huì)受到與血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的額外損傷。肝移植術(shù)后門(mén)脈高壓引起的血流動(dòng)力學(xué)力變化導(dǎo)致剪應(yīng)力改變對(duì)Egr-1的上調(diào)促進(jìn)內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）等細(xì)胞因子的上調(diào)，ET-1可直接引起肝竇收縮，破壞腺泡血流動(dòng)力學(xué)；同時(shí)ET-1也能有效誘導(dǎo)Egr-1的表達(dá)[4]。這表明Egr-1和ET-1的相互作用可能使Egr-1表達(dá)呈現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)正反饋調(diào)節(jié)。而iNOS誘導(dǎo)一氧化氮（nitric oxide,NO）的表達(dá)，NO作為一種血管舒張因子，有助于改善微循環(huán)，同時(shí)NO可通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑負(fù)反饋下調(diào)剪應(yīng)力誘導(dǎo)的Egr-1表達(dá)，所以NO/ET-1比值平衡是決定肝臟IR損傷的重要因素[4,10]。
1.2 Egr-1基因在肝臟IR急性期的作用
肝臟IR急性損傷包括組織缺血性損傷和淤血性損傷、膽汁淤積性損傷，以及恢復(fù)血供后自由基損傷。IR急性期Egr-1基因上調(diào)，其主要作用是急性炎癥期誘導(dǎo)大量炎癥因子的生成，對(duì)機(jī)體造成炎癥損傷；其次還對(duì)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、凝血、血管通透性、血管重建、傷口愈合反應(yīng)等起著重要作用[11-12]；同時(shí)還可能與肝臟能量代謝相關(guān)[13]。
Egr-1能誘導(dǎo)一系列與細(xì)胞損傷和修復(fù)再生相關(guān)的基因產(chǎn)物，包括炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（tu mor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1(interleukin-1,IL-1）]，黏附因子[細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1）]，生長(zhǎng)因子，受體及蛋白酶等[11,14]。Wang等[15]的研究表明，Egr-1還參與肝糖原合成，調(diào)節(jié)肝臟糖代謝。Egr-1過(guò)表達(dá)可抑制胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)肝臟葡萄糖生成[13]。所以Egr-1可作為一種分子制動(dòng)器，調(diào)節(jié)波動(dòng)血糖水平，維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。而且Egr-1可能在膽汁淤積性炎癥中起核心作用，是抑制膽汁淤積所致炎癥的潛在治療靶點(diǎn)[14]。
1.3 Egr-1基因?qū)Ω闻KIR恢復(fù)期肝組織細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用
肝實(shí)質(zhì)損傷或部分肝切除術(shù)后肝再生的能力是基于肝細(xì)胞從靜止轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋碃顟B(tài)并重新進(jìn)入細(xì)胞周期的能力[5]。據(jù)推測(cè)，部分肝切除后短時(shí)間內(nèi)激活I(lǐng)EGs是實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞向有絲分裂的進(jìn)一步進(jìn)展的啟動(dòng)機(jī)制，IEGs表達(dá)模式可能代表移植肝的狀態(tài)及其對(duì)移植肝損傷的長(zhǎng)期反應(yīng)，再生反應(yīng)的程度與組織丟失量成正比，并受到復(fù)雜的相互作用信號(hào)機(jī)制的精確調(diào)控[16]。
有研究表明，缺乏Egr-1基因的小鼠表現(xiàn)為延遲肝切除后肝細(xì)胞有絲分裂進(jìn)展；在肝細(xì)胞G0～G1進(jìn)展后的肝再生過(guò)程中，Egr-1基因和Egr-1蛋白在再生肝中的表達(dá)明顯增加，與有絲分裂進(jìn)程重疊；并通過(guò)紡錘體組裝檢查點(diǎn)以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程[16-17]。Egr-1可通過(guò)直接或間接誘導(dǎo)細(xì)胞分裂周期基因20(cell division cycle 20,CDC 20）的表達(dá)，而CDC 20是有絲分裂后期促分裂復(fù)合物的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[17]。因此，Egr-1基因?qū)Ω蜪R過(guò)程肝組織細(xì)胞增殖有著不可替代的作用。
2 c-Fos、c-Jun基因?qū)Ω闻KIR的調(diào)節(jié)作用
c-Fos、c-Jun是較早發(fā)現(xiàn)的兩種原癌基因，屬于IEGs，表達(dá)c-Fos、c-Jun蛋白。c-Jun、c-Fos蛋白的穩(wěn)定性受磷酸化調(diào)控，c-Jun的轉(zhuǎn)錄活性由c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）磷酸化誘導(dǎo)，一旦c-Jun被磷酸化，就能二聚體化并結(jié)合到廣泛基因啟動(dòng)子元件上的識(shí)別位點(diǎn)，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞效應(yīng)的產(chǎn)生[18]。
正常情況下c-Fos mRNA僅少量表達(dá)，許多研究表明，c-Fos和c-Jun在肝、腎、腦、心、小腸IR早期激活，是IR損傷、再生增殖、凋亡的關(guān)鍵基因[19-21]。在大鼠、豬肝IR模型中再灌注早期c-Jun和c-Fos mRNA表達(dá)均增加，c-Jun和c-Fos的表達(dá)水平與缺血時(shí)間直接相關(guān)，在肝IR損傷刺激反應(yīng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用[22-23]。小鼠肝IR過(guò)程可分為急性期（1～3 h）和亞急性期（6～20 h),c-Jun和c-Fos的表達(dá)有兩種不同的表達(dá)模式：c-Jun和c-Fos mRNA在急性灌注期損傷肝組織中共表達(dá)，隨后c-Fos表達(dá)下降，在亞急性灌注期c-Jun持續(xù)高水平表達(dá)[23]。
2.1 肝臟IR過(guò)程c-Fos、c-Jun基因的表達(dá)機(jī)制
c-Fos、c-Jun基因表達(dá)由大量的細(xì)胞外刺激（包括氧化劑和細(xì)胞因子）誘導(dǎo)。在肝臟IR損傷中c-Fos、c-Jun被LPS、炎癥因子（TNF-α，IL-1β）、活性氧化物（NO,H2O2等）、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞質(zhì)Ca2 超載等激活[24-25]。肝再灌注時(shí)，細(xì)胞外Ca2 透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)Ca2 超載，胞內(nèi)Ca2 超載可增加c-Fos調(diào)控元件上游的敏感轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)啟動(dòng)IEGs的表達(dá)，胞內(nèi)鈣信號(hào)還可通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞周期進(jìn)展來(lái)促進(jìn)大鼠肝切除模型術(shù)后肝再生[25]。
2.2 c-Fos、c-Jun基因在肝臟IR急性期的作用
c-Fos、c-Jun基因可調(diào)控相應(yīng)基因表達(dá)，不僅對(duì)炎癥及抗炎基因表達(dá)，還對(duì)肝臟能量代謝，促癌、抗癌過(guò)程，膽固醇、膽汁酸的表達(dá)，肝纖維化的發(fā)生等的調(diào)節(jié)起著重要作用[26-28]。在肝臟IR急性期，c-Fos、c-Jun基因可促進(jìn)中心粒細(xì)胞相關(guān)炎癥因子的表達(dá)[27]。c-Fos、c-Jun基因可促進(jìn)細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、i NOS等的表達(dá)；c-Jun mRNA在體內(nèi)可被誘導(dǎo)募集到TNF-α啟動(dòng)子中，這是LPS刺激TNF-α基因表達(dá)所必需的[27]。同時(shí)c-Jun的表達(dá)還可調(diào)節(jié)肝糖異生和機(jī)體體溫變化[18]。
2.3 c-Fos、c-Jun基因?qū)Ω闻KIR恢復(fù)期再生、重建、凋亡的影響
有許多研究表明，c-Fos、c-Jun能夠誘導(dǎo)動(dòng)物IR模型肝、腎、腦、心、小腸等器官的增殖或凋亡[19-21]。c-Jun和c-Fos表達(dá)時(shí)間、器官可能決定了這些分子是否促進(jìn)了再生或凋亡過(guò)程，在神經(jīng)細(xì)胞中，c-Jun和c-Fos的持續(xù)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而短暫的表達(dá)則與再生有關(guān)[20]，而大鼠肝臟、小腸的瞬時(shí)表達(dá)與再生凋亡均有關(guān)，細(xì)胞可通過(guò)阻斷c-Fos蛋白而喪失對(duì)增殖信號(hào)的反應(yīng)能力，缺乏c-jun基因的小鼠肝部分切除后肝細(xì)胞增殖減少，且肝生成受損[21]。
在大鼠門(mén)靜脈分支結(jié)扎模型中，缺血肝萎縮及增殖部分早期反應(yīng)中c-Fos、c-Jun的表達(dá)均有增加，表達(dá)差異并沒(méi)有很明顯。這可能提示細(xì)胞的增殖凋亡可能不僅僅由IEGs早期的表達(dá)決定，還在于中后期某些基因在應(yīng)激反應(yīng)后數(shù)小時(shí)內(nèi)位于反饋檢查點(diǎn)上，以調(diào)整細(xì)胞的走向是增殖還是凋亡[29]；但這些早期反應(yīng)IEGs的表達(dá)在恢復(fù)肝細(xì)胞對(duì)后期和更特異的細(xì)胞增殖信號(hào)的敏感性方面起著重要作用，這也提示增殖和凋亡都需要對(duì)細(xì)胞進(jìn)行類(lèi)似的初始修飾，或者至少使用一條最初的共同途徑[29]。不同的c-Fos和c-Jun mRNA表達(dá)水平對(duì)細(xì)胞凋亡、增殖過(guò)程有雙重調(diào)節(jié)作用，c-Fos/c-Jun異二聚體被認(rèn)為能夠促進(jìn)細(xì)胞再生，c-Jun同型二聚體可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[23]。
3 小結(jié)
肝臟IR損傷最初的機(jī)制來(lái)源于缺血及再灌注刺激后各基因的表達(dá)差異，Egr-1、c-Fos、c-Jun表達(dá)上調(diào)在肝早期應(yīng)激反應(yīng)以及后期肝恢復(fù)過(guò)程中均有體現(xiàn)。這些IEGs對(duì)于IR過(guò)程的調(diào)節(jié)與調(diào)控組織炎癥損傷、再生重建以及能量代謝等相關(guān)，但這些機(jī)制仍未完全清楚。近年來(lái)某些基因治療藥物的問(wèn)世，如Zolgensma[30]，一種用于治療脊髓性肌萎縮癥基因藥物，為臨床基因療法打開(kāi)了一道曙光。如何通過(guò)調(diào)節(jié)上述基因表達(dá)，降低臨床上肝臟IR損傷及促進(jìn)肝恢復(fù)仍有一段很長(zhǎng)的道路要走。
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